索诺拉沙漠有种类丰富的昆虫，其中蚱蜢有时多到破坏程度。蜥蜴、蛇和其他爬虫类最为常见，它们靠植物的汁液和吞食动物以取得水分。沙漠中的鸟类也与此类似，它们吞食昆虫和蜘蛛来获取水分，因而大多可以不靠水源，在沙漠中到处可见。
还有齧齿类（包括小鼠、大鼠和松鼠）、兔子和蝙蝠是最为众多的哺乳动物，它们主要在夜间出来活动，白天高温时则躲在地底下，而且和鸟类、爬虫类一样，从食物中获取水分。在食物链上再往上一层的是诸如丛林狼、红猫、狐狸和北美臭鼬之类食肉动物；沙漠中最大的哺乳动物是海拔较高处的大角羊。保护色（通常极为复杂）是沙漠动物的一大特色。
索诺拉沙漠的北美洲巨人柱，是该沙漠特有的品种。索诺拉沙漠全年没有严重的霜冻，一年四季都有降雨，因而成为巨人仙人掌天然的故乡，这里满山遍野长着30多种北美洲巨人柱。它们是索诺拉沙漠的灵魂，也一直是美国亚利桑那州的象征。它们高达十几米，重达几吨，最多可活200多年，像勇敢的战士一样高高站立在索诺拉沙漠里。
在沙漠，湿度是对生命的关键因素。在决定沙漠植物群落的特征及赖之维生的动物方面，当地的环境因素也很重要。大部分的沙漠植物是耐旱的或地下水湿生（靠永久性的水源供应）的，透过其根部系统和抗旱的适应性机制才能生存。在大盆地地区以灌木蒿和滨藜为代表性植物，莫哈维沙漠则以约书亚树、杂酚油木（三齿拉雷亚木）和一种藜科杂草为典型。