公元190年（初平元年）二月，曹操复起兵讨伐董卓，到了荥阳，被董卓的部将徐荣击败。其间曹操失掉坐骑，而董军追袭甚急，曹洪见状跳下马来，把坐骑让给曹操，在危急关头救了曹操。但是曹操推辞不受，曹洪说：“天下可以没有我曹洪，但不能没有您啊！”于是步行随曹操到了汴水边，水深流急，不能涉水过河，曹洪沿着河道搜寻，终于寻到一只渡船，于是曹操得以渡河，返回到谯郡。
初平四年（193年），曹操征徐州时，张邈、陈宫举兖州叛迎吕布。当时正闹饥荒，曹洪在前开路，占据了东平、范县，征集粮食以接济后续部队。曹操在濮阳征讨张邈、吕布，吕布败退，曹操遂占领了东阿，转而又攻克了济阴、山阳、中牟、阳武、京、密等十余座县城。曹洪在这些战役中立下了汗马功劳，被任命为鹰扬校尉，迁为扬武中郎将。
建安元年（196年），曹洪奉命率军西迎汉献帝，迁都许昌时，曹洪获授谏议大夫。又作为别部征讨刘表，击败刘表的将领于舞阳、舞阴、叶县、堵阳、博望等地。曹洪因战有功，迁为厉锋将军，封国明亭侯。曹洪屡次追随曹操征伐，拜都护将军。建安四年（200年），曹洪与徐晃破濦强叛军祝臂。建安五年（200年）十月，曹操在许攸的建议下，率轻兵奇袭乌巢，留曹洪、荀攸守营垒，袁绍得知消息后，派张郃、高览猛攻曹操大营，在曹洪与荀攸的坚守下，张郃、高览无法攻破。待曹操火烧乌巢后，张郃与高览烧毁了攻营的器械，到曹营去投降。曹洪生怕中计，不敢接受他们投降。荀攸说：“张郃因为计策不为袁绍采用，一怒之下来投奔，您有什么可怀疑的！”于是接受了二人的投降。
建安二十二年（217年），刘备遣张飞、马超、吴兰等屯军下辨；曹洪奉命拒之。建安二十三年（218年），刘备派遣将军吴兰屯下辩，曹操派遣曹洪征之，以曹休为骑都尉，作为曹洪军事参谋。曹操在出征前对曹休说：“你虽名为参军，但其实就是这支军队的主帅。”曹洪得知此令后，也把军中事务委托给曹休负责。当时刘备见曹军进至下辨，于是遣张飞屯驻于固山一带，声称要切断曹军的后路。