朱元璋不断进攻陈友谅打下的城池，陈友谅和朱元璋进行了正面开战。1363年，朱元璋和陈友谅展开了鄱阳湖大战，陈友谅败于朱元璋，并且当场被射死。陈友谅被朱元璋的士兵用箭射中头部，当场身亡。陈友谅通过灭掉徐寿辉，建立了大汉政权。陈友谅的势力发展比较快速，成为长江以南的霸主。
朱元璋派遣常遇春讨伐陈友谅的占地。陈友谅军队中的将士对他杀徐寿辉而夺取政权一事非常不满，纷纷投向朱元璋的阵营，所以，陈友谅的失地越来越多，他一气之下，决定和朱元璋在鄱阳湖展开斗争，陈友谅事先建造了数艘大船，朱元璋利用轻便的小船前来迎敌。
1363年，陈友谅率领六十万士兵进攻南昌。朱元璋下令让朱文正等人在南昌坚守，三个月后朱元璋亲自前来增援。俩人在鄱阳湖一带相遇，大战了三天。朱元璋的军队有很大的亏损，马上就要坚持不下去时，朱元璋感觉到了东北风来袭，于是他下令烧掉陈友谅的战船，陈友谅在这次会战中损失很大，加上，朱元璋的船轻盈，进退自如，陈友谅很是挫败。
期间，朱元璋给陈友谅写了一封信，大致内容是让陈友谅取消大汉的国号，不然朱元璋就会猛攻陈友谅，随后，陈友谅并没有给朱元璋回信。过了一段时间陈友谅军队没有了食物，打算从湖口冲出去，朱元璋派遣兵力进行了围截，陈友谅当时伸出头来指挥作战，被朱元璋部队一箭射中头颅当场死亡。
根据记载，陈友谅一共有四位妻妾，分别是杨苕华、娄玉贞、陶氏、阇氏。陈友谅眼看自己的领土都被朱元璋霸占去了，十分不服气，于是准备亲自讨伐朱元璋。
