蒙娜丽莎有2幅。蒙娜丽莎不过是一个商人的妻子，在那个年代商人再有钱也是上不了台面的不入流小人物，毕竟佛罗伦萨一堆有钱有权的贵族上流人物都纷纷排着队等着达芬奇他老人家画肖像，而达芬奇居然毫不留情地通通拒绝了这些贵族邀约，转而用长达十六年来画一位名不见经传的商人妻子的画像，达芬奇一向是提倡科学昌明的，这在逻辑上似乎说不过去，他做事情不会无缘无故，那么到底是什么原因让达芬奇决定去画蒙娜丽莎。
1500年，达芬奇回到阔别多年的佛罗伦萨，为权贵人世设计军事工程，故此拒绝了众多贵族要求画肖像的请求，他说太忙了没工夫把时间浪费在画肖像上。可根据文艺复兴大作家瓦萨里（GiorgioVasari，1511–1574）《艺苑名人传》的记载，达芬奇却有时间来为佛罗伦萨富商弗朗西斯科·戴尔·焦孔多（FrancescodelGiocondo）的妻子丽莎画肖像。
据瓦萨里记载，达芬奇这幅肖像惟妙惟肖，恍如血肉之躯，根本不像人类可以画出来的，生动至极，而据说达芬奇为了不让画作里的丽莎夫人看起来太忧郁，特意掏腰包请来乐手弹奏乐曲暖场子，动听的音乐让丽莎夫人闻之莞尔一笑，达芬奇见此景也终得大笔一挥，记录下来了那个世界上最为神秘的微笑。
正如瓦萨里所言，蒙娜丽莎的肌肤焕发出柔软光芒，这些光芒变化让人觉出了肉体的丰满和柔润，《蒙娜丽莎》这幅画最让人迷惑不解的是她的神秘微笑。不同的人在不同时间欣赏，都可以有不同感受，有专家认为蒙娜丽莎的笑容可理解为画家对母亲的伤感怀念，因为画中人看起来有些悲伤，有人认为蒙娜丽莎的微笑是天真无邪的，也有人认为她的微笑非常诱媚，真相是达·芬奇当年绘制很多肖像画多半带有这样的神秘微笑，可是你们知道达芬奇为了能够绘制出这样的微笑到底又多努力吗？来看一看他的素描手稿就知道了。
为了能够画出不同程度的微笑，达芬奇真的很拼，在佛罗伦斯圣玛丽亚纽瓦医院解剖过三十多具尸体，仔细地研究过人体肌肉构造，蒙娜丽莎各个角度的微笑早已事先一一都被模拟出来了。
