董卓是被吕布亲手杀死的。一次，吕布不小心得罪了董卓，董卓大怒，随手抽出刀戟向吕布掷去，幸亏吕布眼疾手快，才得以幸免。当时，吕布并没直接顶撞董卓，而是立即向他谢罪道歉，董卓便不再追究，以后也根本没把这件事放在心上。
可是，吕布却从此心怀私恨，吕布又与董卓的婢女私通，心中十分不安。王允把诛杀董卓的计划告诉吕布，并要求他充当内应。起初，吕布不同意，他说：“奈何(我和他)如同父子一样!”王允开导说：“你姓吕，他姓董，又不是骨肉亲情。况且董卓现在是人人得而诛之的国贼，你难道还认他作父亲吗?他向你掷刀戟的时候，把你当儿子看待吗?”在王允的敦促下，吕布最终答应了。
一切准备就绪，正好逢上皇帝大病初愈，朝中文武大臣都集会于未央殿，恭贺天子龙体康复。吕布借此机会，事先安排同郡骑都尉李肃等人带领十多名亲兵，换上卫士的装束隐蔽在宫殿侧门的两边。董卓刚到侧门，便遭到李肃等人的突袭。董卓大骇，慌忙向吕布呼救。吕布正襟危坐，大声道：“我们是奏诏讨杀乱臣贼子，你死有余辜!”绝望中的董卓虽然奋力反抗，但已无济于事，当场被杀，并诛连三族。
董卓被杀后，满朝文武和所有士兵都高呼万岁!长安老百姓高兴得在大街小巷载歌载舞，共同庆祝国贼被诛。据说董卓死后，被暴尸东市，守尸吏把点燃的捻子插入董卓的肚脐眼中，点起天灯。因为董卓肥胖脂厚，“光明达曙，如是积日”。董卓死后，凉州军余部由李傕、郭汜等人率领，一个月后，长安被凉州军攻破。