张骞第二次出使西域是元狩四年（前119），目的是联络乌孙。汉武帝建元二年139为联合大月氏共击匈奴，任使者，出陇西匈奴，被俘。后逃脱，西行至大宛，经康居，抵达大月氏，再至大夏，停留了一年多才返回。在归途中，张骞改从南道，依傍南山，企图避免被匈奴发现，但仍为匈奴所得，又被拘留一年多。
元朔三年（前126），匈奴内乱，张骞乘机逃回汉朝，向汉武帝详细报告了西域情况，武帝授以太中大夫。因张骞在西域有威信，后来汉所遣使者多称博望侯以取信于诸国。张骞对开辟从中国通往西域的丝绸之路有卓越贡献，至今举世称道。
公元前139年一次出使西联络大月支，共同抗击。公元前126年，回到了汉朝。公元前119年，前往乌孙，第二次出使西域。古丝绸之路是由张骞出使西域而开辟的，起点为西汉首都长安（今陕西西安），经河西走廊（今大部分在甘肃境内），终点是中亚地区。东汉时期，班超再次打通丝绸之路并延伸至欧洲的罗马帝国，起点为东汉首都洛阳（今河南洛阳），终点到达波斯湾。
丝绸之路，简称丝路。是指西汉（公元前202年—公元8年）时，由张骞出使西域开辟的以长安（今西安）为起点，经甘肃、新疆，到中亚、西亚，并联结地中海各国的陆上通道（这条道路也被称为“西北丝绸之路”以区别日后另外两条冠以“丝绸之路”名称的交通路线）。因为由这条路西运的货物中以丝绸制品的影响最大，故得此名（而且有很多丝绸都是中国运的）。其基本走向定于两汉时期，包括南道、中道、北道三条路线。